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世界新动态:新研究为非小细胞肺癌的诊断和治疗提供新的靶点

文章来源:科技日报  发布时间: 2023-05-04 11:07:28  责任编辑:cfenews.com
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(相关资料图)

5月3日,记者从兰州大学了解到,该校公共卫生学院教授石磊团队在《细胞死亡与分化》发表研究成果,揭示了lncRNA HIF1A-As2与MYC形成双向调控环路,促进KRAS G12D诱导的非小细胞肺癌发生发展和转移。为研究lncRNA在肿瘤中的作用机制提供新的思路,为非小细胞肺癌的诊断和治疗提供新的靶点,具有重要的理论意义和医学价值。

“肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。”石磊介绍,基因突变又是非小细胞肺癌发生发展和转移的重要因素。KRAS突变是非小细胞肺癌中最主要的基因突变之一,近年来针对KRAS G12C抑制剂的开发取得了突破性进展,但是针对KRAS其他突变如KRAS G12D等仍缺乏有效的靶点药物。

“通过RNA-seq,作者发现KRAS调控的80条lncRNA中,HIF1A-As2上调幅度最大。通过TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据分析,发现HIF1A-As2在肺癌组织表达明显高于正常组织,并且与细胞增殖和肿瘤发生息息相关。”石磊说,近来,有文献报道HIF1A-As2可以促进在非小细胞肺癌耐药性和肿瘤发生发展。但是在已发表论文中,HIF1A-As2主要作为microRNA海绵分子参与肿瘤发生发展,在其他层面的分子机制仍不清楚,尤其在非小细胞肺癌中的生物学功能和分子调控机理也有待阐释。

通过RNA反义纯化质谱和交联RNA免疫沉淀实验,课题组初步筛选出HIF1A-As2结合蛋白质DHX9。DHX9,又名RHA(RNA Helicase A),主要参与DNA复制、转录调控、RNA运输和microRNA生物合成等多项生物学功能。通过RNA-seq、荧光定量PCR等方法,课题组发现HIF1A-As2不调控邻近基因(顺式调控),主要调控远端基因,揭示了其反式调控基因表达的功能。通过基因通路和基因本体功能分析,课题组发现HIF1A-As2参与转录调控,与MYC通路密切相关。课题组进一步发现,HIF1A-As2通过招募DHX9到MYC启动子,从而激活MYC转录调控,影响下游基因表达,促进细胞增殖和转移。此外,MYC可以结合在HIF1A-As2区域,从而转录后激活HIF1A-As2的表达水平。综上,HIF1A-As2和MYC形成双向反馈环路,促进肿瘤发生发展。

最后通过PDX动物模型,课题组发现HIF1A-As2反义寡核苷酸联合MYC小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤增长;通过KRASLSLG12D诱导小鼠模型,发现HIF1A-As2 反义寡核苷酸可以增强机体对顺铂的敏感性,抑制肿瘤转移。

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